纳米药物在肿瘤治疗与临床应用的发展与挑战
纳米药物是指具有纳米尺度的药物颗粒或载体与药物形成的纳米载药颗粒. 与传统药物相比, 纳米药物载体尺寸小且比表面积大, 药物负载量增加、体内循环时间增长, 从而提高疗效, 并降低毒副作用. 北京师范大学范楼珍课题组总结了脂质体、蛋白质和碳量子点等作为载体的纳米药物的结构、功能、生物学性质; 概述了纳米药物在肿瘤治疗领域中的临床应用进展和在席卷全球的新型冠状病毒肺炎疫情中的重大贡献, 分析了其在临床应用中的问题、挑战与发展前景, 旨在为纳米药物在医药领域中的研发提供参考, 促进纳米药物的临床应用.
纳米药物是指利用纳米制备技术将原料药物或药物诊断剂制成具有纳米尺度的颗粒, 或以适当载体与药物结合形成的纳米载药颗粒. 其中小尺寸是纳米药物的首要特征, 与纳米药物的理化性质、药效动力学、药代动力学等参数密切相关. 与药物分子相比, 纳米载药颗粒具有载体比表面积大、尺寸小、表面可修饰等特性, 可提高药物负载量、延长体内循环时间、增加生物利用度、实现药物在特定器官或组织的富集、增强药物稳定性, 进而提高治疗效果、降低毒副作用和治疗成本. 因此, 纳米药物在疾病诊断、药物和基因递送及疫苗研发等领域有广阔的应用前景. 目前已获临床批准及正在进行临床试验的纳米药物已超过200种.
1973年到2015年间向美国食品药品监督管理局(Food and drug administration, FDA)递交的359个纳米制剂申请中, 用于医疗的纳米药物占94%, 其中绝大多数为肿瘤治疗, 表明了纳米药物在肿瘤治疗领域发挥的关键作用. 当前用于临床化学治疗的小分子抗肿瘤药物(<900 D)大多水溶性差、选择性差, 不仅降低肿瘤治疗效果, 而且对正常组织产生巨大毒副作用, 增加患者在治疗过程中的痛苦. 纳米药物载体与药物结合后可有效提高其水溶性, 改善药代动力学和组织分布, 使其更多地富集在肿瘤中, 增加治疗效果, 减少全身毒性, 在肿瘤治疗方面拥有独特的应用价值和巨大的临床优势. 第一代纳米药物以脂质体为载体负载传统小分子抗肿瘤药物, 主要是基于肿瘤血管的高渗透和滞留(Enhanced penetration and retention, EPR)效应实现药物在肿瘤的累积, 降低小分子药物的毒副作用. 盐酸多柔比星脂质体(Doxil)在1995年成为首例被FDA批准进入临床的纳米药物, 为纳米药物载体在肿瘤治疗领域的应用注入了一剂强心针. 第二代纳米药物在载体种类和药物类型上更具多元化, 上市产品中以白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)和紫杉醇聚合物胶束(Genexol-PM)最具代表性. 同一时期, 利用纳米载体负载蛋白质、多肽及核酸类药物的研究日益增多. 蛋白质和多肽类药物结构复杂, 与小分子药物相比药效更好、毒性更低, 但稳定性较差, 在体内容易发生降解; 核酸能精准控制基因表达, 但很难进入细胞而且极易被降解. 纳米载体与核酸结合可改善这些弊端, 起到保护和递送作用, 因此可用于基因、免疫治疗等领域. 近年来纳米药物开始进入智能时代, 第三代智能化的纳米机器人逐渐在药物递送领域兴起, 为肿瘤治疗提供了一种全新策略. 但由于其复杂性和前沿性, 载药纳米机器人还尚未实现临床应用转化.
尽管纳米药物取得了很大进展, 但其安全性仍有待提高. 脂质体药物多聚集在单核–巨噬细胞(Mononuclear phagocytic system, MPS, 也称为RES)丰富的肝脏、脾脏和骨髓等器官, 骨髓毒性限制了脂质体药物在治疗时的使用剂量. 引发毒性的原因是EPR效应的靶向效率低, 与正常组织相比仅增加20%~30%, 难以实现药物完全在肿瘤富集. EPR效应是高度异质的, 其不仅在不同患者和不同肿瘤类型中表现不同, 同一患者的不同时间或同一肿瘤的不同区域中也会有所不同. EPR效应还受血管生成的程度、血管周围肿瘤生长的程度、肿瘤内血液灌注的状态, 以及纳米药物的尺寸、电荷等物理化学性质的影响, 并决定了纳米药物的递送效率. 此外,基于受体的主动靶向治疗, 即通过配体修饰增强纳米药物在肿瘤的富集, 从而选择性识别肿瘤微环境或肿瘤细胞上过表达的分子标志物, 可增加递送到靶细胞的药物量. 然而, 肿瘤自身的复杂性和异质性使得只在肿瘤细胞表面特异性表达的抗原很难找到, 且不同基因型和表型的肿瘤细胞不会被相同的配体靶向. 并且, 抗原在正常细胞上的表达会导致假阳性, 对于某种特定类型的肿瘤细胞中表达的抗原一旦发生突变, 也会导致脱靶, 无法取得预期的靶向效果.
因此, 开发一种不论肿瘤来源和位置, 广谱精准靶向肿瘤而不影响其它正常组织器官的纳米药物是当前纳米药物研究中的重点. 利用肿瘤细胞表面过表达的特定转运蛋白, 如葡萄糖转运蛋白和大型中性氨基酸转运体1(Large amino-acid transporter 1, LAT1)是实现肿瘤精准靶向的最佳策略. 最近, 范楼珍实验室制备了一种伪装成大型氨基酸的碳量子点, 可通过LAT1介导的内吞作用巧妙地将碳量子点转运至肿瘤细胞. 该碳量子点能特异性识别与标记40余种肿瘤细胞, 摄取率高达99%, 而几乎不进入正常细胞. 负载化疗药物后, 可高效、准确地将药物递送到多种肿瘤中, 大幅增加药效并减小毒副作用.
目前, 从实验室基础研究走向临床应用是纳米医药领域发展的关键问题. 虽然纳米药物临床前阶段的实验研究已取得突破性进展, 但距实现有效临床治疗效果的核心目标仍相差甚远. 在实验室研发阶段, 可对产品制备过程实现优化, 并进行重复性试验; 但在产量放大阶段, 确保各批次质量的一致性, 并制定一套快速准确评估不同批次之间可重复性的方案成为一项挑战. 将纳米药物从实验室到临床达到效果一致, 同时实现纳米医学产品的大规模商品化是未来的发展趋势.
范楼珍课题组对脂质体、蛋白质和碳量子点等纳米材料作为载体的纳米药物从结构–功能–生物学性质–临床应用的角度进行了总结和归纳, 阐述了纳米药物在肿瘤治疗领域的临床应用进展及其作为核酸疫苗在席卷全球的新型冠状病毒肺炎疫情中的贡献. 此外, 分析了纳米药物在临床应用过程中面临的问题和挑战, 并对其今后发展趋势进行了展望.
图1 纳米药物在肿瘤治疗与临床应用的发展与挑战
该文将收录于《中国科学：化学》2022年第6期庆祝“北京师范大学建校120周年暨化学学科创立110周年专刊”，点击下方链接或“阅读原文”可读全文：